【2013诺贝尔奖特别报导】生医奖:破解细胞传输系统之谜

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【2013諾貝爾獎特別報導】生醫獎:破解細胞傳輸系統之謎


2013 年诺贝尔生理学或医学奖得主已于10月7日出炉,由詹姆士.拉斯曼 (James E. Rathman) 、蓝迪.薛克曼 (Randy W. Schekman) 、汤玛士.居德霍夫 (Thomas C. Südhof) 三人共同得奖。他们解开人体细胞如何调节传输系统之谜,因而获奖。

每个人体细胞都是一座工厂,会製造分子并将其输出。举例来说,人体细胞会製造出胰岛素,将其释放到血液中,还会在神经细胞中传送一种称为「神经传递质」 (neurotransmitter) 的讯号分子。这些分子会包在一种叫做「囊泡」 (vesicle) 的小包里,在细胞周围进行传输。拉斯曼等三位科学家发现这种细胞间的传输方式,如何能够在正确时间,将分子送到正确地点的箇中原理:薛克曼发现与囊泡传输有关的一组必备基因;拉斯曼揭开使囊泡与目标细胞融合,以完成传输任务的蛋白质运作机制;居德霍夫则是揭露讯号分子如何使囊泡精确释放内容物的奥祕。他们三人共同揭露了人体细胞如何透过优美的精确控制机制,达到传输效果的过程;这套系统若是受到干扰,就会造成有害人体的影响,导致神经疾病、糖尿病、以及免疫系统疾病等等病症。

细胞如何传输分子?

忙碌的大型港口需要建立一套系统,以确保货物能够在正确的时间运送到正确的目的地。人体细胞也有类似的问题:细胞各有不同的胞器 (organelles) ,製造出荷尔蒙、神经传递质、细胞介素与酵素等等各式各样的分子;这些分子都必须在完全正确的时间点,运送到细胞中的其他区域,或是送到细胞外的其他地方。掌握时地是关键所在。围绕在细胞膜周围的迷你囊泡,会在各胞器之间输送分子,或是跟外细胞膜融合,把分子释放到细胞外。这个功能相当重要,传输神经传递质时会触发神经活化,传输荷尔蒙时则会触发新陈代谢。然而这些囊泡如何知道该在什幺时候,把东西送到哪里?

从塞车看出控制基因

薛克曼对人体细胞管理传输系统很感兴趣,在 1970 年代决定钻研其遗传原理。他用酵母菌模拟传输系统,找出传输机制有缺陷,会造成类似大众运输系统设计不良,引起混乱局面的酵母菌细胞,囊泡会在这种细胞的某些部位挤成一团。薛克曼发现造成这种阻塞现象是遗传造成的,就继续寻找突变基因,找出控制细胞传输系统不同情况的三种基因,为密切调节细胞囊泡传输的机制,提供了新的见解。

精确接合

拉斯曼对细胞传输系统的本质也很感兴趣。他在 1980 跟 1990 年代,利用哺乳类细胞研究囊泡传输,发现有一种蛋白质合成物,可使囊泡与目标细胞膜接合融合;囊泡跟目标细胞膜的蛋白质在融合过程中,会像拉鍊两侧一样彼此结合。这种蛋白质有很多种,只会以特定的方式组合起来,如此便可确保分子可以送到精确的位置。囊泡跟外细胞膜结合,释放其内容物的原理,跟在细胞内运作的情况是一样的。

结果薛克曼在酵母菌里发现的某些蛋白质编码基因,跟拉斯曼在哺乳类身上发现的基因功效相当,这显示细胞传输系统在演化上其来有自,渊远流长。这些基因合起来,对应到细胞传输机制的关键功能。

时机就是关键

居德霍夫则是对于大脑神经细胞彼此如何沟通很感兴趣。与神经细胞外细胞膜融合的囊泡,透过拉斯曼跟薛克曼发现的机制,将负责传递讯息的神经传递质分子释放出来,然而这些囊泡只有在神经细胞传送讯息给邻近的神经细胞时,才能够把内容物释放出来。释放动作是怎幺以如此精确的方式控制进行的呢?我们已知释放过程跟钙离子有关,居德霍夫在 1990 年代,于神经细胞内寻找对钙非常敏感的蛋白质,发现会对钙离子流入产生反应的分子机制;这机制会迅速引导邻近的蛋白质,使囊泡与神经细胞外细胞膜结合,拉鍊一拉开,就会释放讯号物质。居德霍夫的发现解释了为何传输机制在时间上能够做到如此精确,囊泡的内容物如何一收到指令就释放出来。

囊泡传输的治病啓发

这三位诺贝尔奖得主发现了细胞生理学的一大基本机制,大大增进我们对于细胞内外如何精确及时地递送物质的了解。酵母菌跟人类的囊泡传输与融合机制,虽然有些共通之处,然而仍然不是同一回事。这套系统对于各种生理机制相当重要,举凡大脑神经细胞发送讯号,以及人体释放荷尔蒙以及免疫细胞介素等等囊泡融合过程,都必须受到这套系统的控制。囊泡传输若是出了问题,就可能会造成好几种神经与免疫病变,以及糖尿病等等疾病。要是没有这套精确得不得了的控制机制,细胞可是会乱成一锅粥的唷!

三位得主简介:

拉斯曼于 1950 年生于美国麻州哈佛希尔市,于 1976 年拿到哈佛大学医学博士,在麻省理工学院担任博士后研究员,然后在 1978 年前往史丹佛大学,开始研究细胞囊泡。拉斯曼也在普林斯顿大学、史隆凯特林癌症纪念研究中心、以及哥伦比亚大学服务。他在 2008 年加入耶鲁大学,现任细胞生物学系教授暨系主任。

薛克曼于 1948 年生于美国明尼苏达州圣保罗市,在加州大学洛杉矶分校与史丹佛大学求学,唸的是拉斯曼几年后加入的同一个系所。在 1959 年诺贝尔奖得主亚瑟.孔恩伯格 (Arthur Kornberg) 指导下,薛克曼于 1974 年获得博士学位,并于 1976 年加入加州大学柏克莱分校,现任分子细胞生物学系教授。薛克曼亦于霍华休斯医学研究所担任研究员。

居德霍夫于 1955 年生于德国哥廷根市,在当地乔治奥古斯都大学求学,于 1982 年获得医学博士学位,同时拿到神经化学博士学位。居德霍夫于 1983 年前往美国德州大学西南医学中心,跟 1985 年诺贝尔生理学或医学奖得主麦可.布朗 (Michael Brown) 与约瑟夫.戈德斯坦 (Joseph Goldstein) ,一起担任博士后研究员。居德霍夫在 1991 年成为霍华休斯医学中心的研究员,并于 2008 年担任史丹佛大学分子暨细胞生理学教授。


参考资料

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/press.html

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